应用于缺血缺氧性脑病治疗的神经干细胞移植：现实与未来

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.01.024

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (1): 143-148.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.01.024

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应用于缺血缺氧性脑病治疗的神经干细胞移植：现实与未来

杨坦¹，刘华^2，3，王肇光⁴，高济凡²，肖东杰^2，3，汪运山^2，3

1济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院基础医学研究所，山东省济南市 250062
2山东大学附属济南市中心医院中心实验室，山东省济南市 250013
3山东省移植与组织工程研究中心，山东省济南市 250013
4济南赛尔生物科技有限公司，山东省济南市 250010

修回日期:2013-11-09 出版日期:2014-01-01 发布日期:2014-01-01
通讯作者: 汪运山，教授，主任医师，博士生导师，山东大学附属济南市中心医院中心实验室、山东省移植与组织工程研究中心，山东省济南市 250013 并列通讯作者：肖东杰，副教授，主任技师，硕士生导师，山东大学附属济南市中心医院中心实验室、山东省移植与组织工程研究中心，山东省济南市 250013
作者简介:杨坦，女，1989年生，安徽省亳州市人，汉族，现就读于济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院。
基金资助:
国家青年科学基金项目(81200950)；济南市青年科技明星计划(20100316)；国家重点基础研究发展计划(973计划) (2012CB966503和2012CB966504)

Neural stem cell transplantation: its actuality and future used for treatment of hypoxic-ischemic encephalopathy

Yang Tan¹, Liu Hua^{2, 3}, Wang Zhao-guang⁴, Gao Ji-fan², Xiao Dong-jie^{2, 3}, Wang Yun-shan^{2, 3}

1Basic Medical Research Institute of School of Medicine and Life Science, University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, Shandong Province, China
2Central Laboratory, Jinan Central Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250013, Shandong Province, China
3Shandong Research Center of Transplantation and Tissue, Jinan 250013, Shandong Province, China
4Jinan Cell Biotechnology Co., Ltd., Jinan 250010, Shandong Province, China

Revised:2013-11-09 Online:2014-01-01 Published:2014-01-01
Contact: Wang Yun-shan, Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Central Laboratory, Jinan Central Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250013, Shandong Province, China; Shandong Research Center of Transplantation and Tissue, Jinan 250013, Shandong Province, China Corresponding author: Xiao Dong-jie, Associate professor, Chief technician, Master’s supervisor, Central Laboratory, Jinan Central Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250013, Shandong Province, China; Shandong Research Center of Transplantation and Tissue, Jinan 250013, Shandong Province, China
About author:Yang Tan, Basic Medical Research Institute of School of Medicine and Life Science, University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, Shandong Province, China
Supported by:
the National Youth Science Foundation of China, No. 81200950; Youth Scientific Star Program of Jinan City, No. 20100316; the National Program on Key Basic Research Projects (973 Program), No. 2012CB966503, 2012CB966504

摘要/Abstract

摘要：

背景：很多研究都揭示神经干细胞移植是治疗缺血缺氧性脑病的新方法。
目的：就神经干细胞移植治疗缺血缺氧性脑病的现状、移植策略以及发挥作用的可能机制等方面做一系统的归纳分析。
方法：检索 2000年8月至2013 年8月PubMed 数据库及中国知网数据库有关神经干细胞移植及缺血缺氧性脑病等方面的文献，英文检索词为“Hypoxic-ischemic encephalopathy，neural stem cells”，中文检索词为“缺血缺氧性脑病，神经干细胞”。排除与研究目的无关和内容重复者，保留 39篇文献做进一步分析。结果与结论：神经干细胞移植能在一定程度上缓解缺血缺氧导致的神经功能的障碍，起到一定的治疗作用，给缺血缺氧性脑病患者带来新希望。但是该研究还处于实验室研究阶段，影响移植的一些关键因素，如：移植途径、时间、单纯或联合移植以及移植的细胞发挥作用的机制等还不明确，还有待科学实验来予以验证。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 移植, 神经干细胞, 缺血缺氧性脑病, 神经功能, 血管移植, 安全性, 国家重点基础研究发展计划(973计划)

Abstract:

BACKGROUND: Many studies have showed that neural stem cells therapy is a new strategy for hypoxic-ischemic encephalopathy.
OBJECTIVE: To review and analyze the status of research, transplantation strategies and mechanism of neural stem cells therapy for treatment of hypoxic-ischemic encephalopathy.
METHODS: A computer-based retrieval was performed in PubMed and CNKI database to search papers published from August 2000 to August 2013 using the key words of “hypoxic-ischemic encephalopathy, neural stem cells” in English and Chinese. The papers with objective-independent and repetitive contents were excluded, and finally 39 papers were included for final analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Neural stem cell transplantation can promote recovery of neurological function, which brings new hope to hypoxic-ischemic encephalopathy patients. But the study is at a primary stage and limited in laboratory. There are many critical factors that hinder the clinical transplantation, such as delivery path, transplantation time, single or combined transplantation, mechanisms of action. Application of neural stem cells requires further investigation.

全文链接：

Key words: stem cells, neural stem cells, hypoxia, brain, stem cell transplantation

中图分类号:

R318

杨坦，刘华，王肇光，高济凡，肖东杰，汪运山. 应用于缺血缺氧性脑病治疗的神经干细胞移植：现实与未来[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(1): 143-148.

Yang Tan, Liu Hua, Wang Zhao-guang, Gao Ji-fan, Xiao Dong-jie, Wang Yun-shan. Neural stem cell transplantation: its actuality and future used for treatment of hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(1): 143-148.

图/表（结果） 1

2.1 缺血缺氧性脑病 缺血缺氧性脑病是由于多种原因引起的脑缺血缺氧最终导致脑神经系统损伤的一种疾病。主要发病人群为新生儿。这主要是由于各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤^[1]。该疾病严重影响神经系统的发育，使患者出现脑瘫、癫痫、智力障碍和共济失调等症状^[1]。严重影响患者的生活质量，给社会和患者家庭带来沉重的经济负担和精神压力。目前治疗该病的方法主要有药物治疗、低温治疗以及康复性疗法。但是这些治疗方法，疗效非常有限，远达不到临床治疗的要求。这就需要探索新的治疗方法治疗新生儿缺血缺氧性脑病，为患者及其家庭送去新的希望。

2.2 干细胞治疗 近年来，干细胞移植得到广泛的关注，成为再生医学的研究热点。大量的科研工作者正专注于干细胞治疗疾病的研究。干细胞是能够自我复制和具有多向分化潜能的细胞，能分化成多种功能细胞或组织器官。干细胞移植可治疗多种疾病，如：糖尿病、自身免疫性疾病、肝病、下肢缺血性疾病、神经系统的疾病等。干细胞可能通过分泌细胞因子促进受损组织的修复与再生，调节免疫系统的功能，增强机体的抗氧化应激能力，分化成内皮细胞、促进血管再生、改善局部微循环等机制发挥治疗疾病的作用。

2.3 神经干细胞

2.3.1 神经干细胞与临床 神经干细胞是神经组织的前体细胞，具有自我更新和多向分化的潜能。在特定的微环境诱导下能分化成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等神经细胞^[2]。临床上的多种神经系统疾病，如：脑卒中(脑梗死、脑出血)、小脑萎缩症(脑性瘫痪)、脊髓损伤、共济失调、脑损伤后遗症、帕金森综合征、运动神经元病、老年痴呆症、视神经萎缩等，至今为止，仍没有效果显著的治疗方法。研究者推测神经干细胞或许可以通过取代受损的神经细胞整合到神经环路中；分泌神经营养因子调节患者自身神经干细胞的修复作用；促进新生血管形成等机制，起到恢复患者神经系统功能的作用。由于体内神经干细胞在神经组织受损，组织细胞坏死丢失后的代偿能力非常有限，因此神经干细胞移植可能是治愈神经系统疾病的惟一治疗方法。

2.3.2 神经干细胞的来源 如何获取用于移植的神经干细胞也是神经干细胞治疗神经系统疾病这一研究方向里的重点领域。研究者们通过探索提出了以下几种获取神经干细胞的方法。①从流产的胎儿脑组织中获取。这种方法获取干细胞，来源有限，受伦理约束，且会存在较强的免疫排斥反应。②来自胚胎干细胞以及从骨髓、脐血、滑液等组织分离得到充质干细胞，经过体外诱导分化为神经干细胞^[3-4]。这类细胞来源广泛，免疫原性低，免疫排斥反应弱，可以取自患者自身的组织，无伦理约束，是获取神经干细胞的较好的种子来源。③从诱导性多能干细胞诱导分化获取神经干细胞^[5-6]。该方法获取的神经干细胞为自身细胞，不存在免疫排斥反应。诱导性多能干细胞细胞可从成体细胞如皮肤成纤维细胞，尿液中的类上皮细胞等诱导分化得到，来源广泛。而目前从成体细胞诱导为诱导性多能干细胞的数量非常少，效率低，同时在诱导过程中用到病毒载体及C-myc等转录因子，存在一定的致瘤风险。所以诱导性多能干细胞，虽然前途光明，但是距离临床应用还需要一段时间。④从永生化的神经干细胞系中获取神经干细胞^[7]。因该方法获取的神经干细胞为永生的细胞系，在体外可无限增殖，移植到体内之后是否仍保留这一特性，是否会形成肿瘤组织，最终是否能够用于临床，值得进行深入的探索研究。另外Wang等^[8]从尿液中的类上皮细胞通过非基因整合、无血清培养的诱导分化的方法直接从成体细胞获得神经干细胞，该方法分化效率相对较高，体内试验未发现肿瘤组织形成，为神经干细胞的获取，提供了一条新途径。

2.4 缺血缺氧性脑病的动物模型 对于新生儿缺血缺氧性脑病的临床前研究，需要建立能较好模拟新生儿缺血缺氧性脑病的动物模型。模型动物一般选择出生6-8 d的子鼠，因为该阶段子鼠脑与新生儿脑发育时期基本相似，造成一过性脑缺氧缺血性损伤的条件也与新生儿缺血缺氧性脑病相似。

建立缺血缺氧性脑病动物模型的方法主要有两种：①永久性缺血，再短时程缺氧，即通过结扎鼠一侧颈总动脉，之后缺氧90-120 min，建立鼠缺血缺氧性脑病动物模型^[9-11]。大脑存在多条血供系统，如双侧颈动脉血供系统，椎基底动脉系统、各系统之间存在侧支循环，如：SD大鼠双侧颈内动脉系统通过基底动脉相通。仅结扎一侧颈总动脉很难成功的建立症状明显的动物模型，单纯缺氧也较难出现典型的症状。若缺血后再进行一定时间的缺氧，则建立缺血缺氧性脑病动物模型的可能性大^[12]。但缺氧时间，氧浓度及缺氧箱内的压强都是缺氧能否成功的关键因素。有研究报道，在体积分数8%的氧气、92%的氮气、标准大气压下，缺氧90 min效果最好^[13]。该条件能得到组织损伤的效果，缺血缺氧后模型动物的死亡率在可接受的范围内。而且，缺血缺氧的动物模型较单纯缺血或缺氧能更好的模拟新生儿在出生过程中由于脐带绕颈等因素所造成脑损伤。②大脑中动脉缺血再灌注模型。通过阻塞大脑中动脉一段时间后再通造成脑组织的损伤。该方法在子鼠造模困难较大，死亡率较高，模型症状不稳定。

2.5 神经干细胞移植

2.5.1 移植时间 移植时间是治疗能否取得良好效果的一个关键性因素。对于最佳移植时间的选择，至今仍没有定论。但是一般选择的移植时间集中在缺血缺氧性脑病模型建立后的2-7d^[14-15]。在缺血缺氧24-48 h内，炎症反应较强，兴奋性氨基酸、自由基和炎性物质严重影响细胞的生存和分化，致使细胞凋亡和坏死。1周后炎性反应有所缓解，脑组织血脑屏障处于开放状态，此时移植更有利于细胞的存活。脑损伤后，细胞即开始出现凋亡，5 d后达到高峰，研究者认为在细胞凋亡达到高峰前进行细胞移植，是治疗的最佳时机。而且损伤后宿主自身静止的神经前体细胞开始增殖分化、分泌细胞因子，3 d后达到高峰^[16]。3 d后将神经干细胞注射在非损伤区域，如：侧脑室，将有利于神经干细胞发挥其营养保护作用。两周后纤维组织增生修复，受损脑组织萎缩，不利于神经干细胞的迁移。在缺血缺氧性脑病模型建立2周或更长时间后移植，治疗效果可能较2-7 d移植的效果差。但也有学者认为：细胞移植时机与细胞类型、发挥作用机制有关。急性期移植主要侧重于神经营养保护、抗炎和免疫抑制作用，慢性期移植则侧重于血管和神经组织重建^[17]。

2.5.2 移植途径 神经干细胞具有趋化的特性，脑组织受损后，机体会分泌多种化学因子，诱导从不同途径注射进体内的神经干细胞迁移到受损部位。因此神经干细胞的移植途径可以选择脑局部注射、血液运输、甚至腹膜内注射^[9]。

脑局部注射：脑局部注射分为脑实质注射和侧脑室注射^[18-20]。主要通过立体定位仪选定注射部位，经穿刺针注射干细胞。脑局部移植，缺点在于对大脑造成二次损伤，且脑内注射存在容积占位效应，移植的细胞量相对较少，移植的风险较大。优点在于移植的细胞能集中在受损组织中或其周围，便于直接，迅速、高效的发挥作用。①脑实质注射部位主要为受损的纹状体。该部位移植的干细胞可聚集在损伤区，能够直接、迅速、高效的发挥作用。但损伤区的炎性微环境不利于细胞的生存、增殖及分化，急性期移植的神经干细胞的成活率较低，一般选择缺血缺氧性脑病模型建立一周之后，即慢性期进行移植。此时炎症反应程度降低，对移植细胞存活率的影响也相应减弱。②侧脑室移植，细胞可直接到达脑室系统，在趋化作用下聚集到损伤部位发挥作用。侧脑室的炎症反应不似纹状体强烈，细胞移植在该区，炎症反应对其生存，分化的影响相对较小。一般在模型建立3 d后进行经侧脑室的干细胞移植手术。侧脑室是一个腔隙，里面充有脑脊液，侧脑室移植时的容积占位效应较纹状体移植时弱，因此可增加植入细胞的量，提高移植的成功率。

血管移植：通过血管移植的途径，神经干细胞进入血液循环系统。缺血缺氧性脑病后，脑组织受损，在炎性反应过程中释放的化学因子使血脑屏障的通透性增大。移植的神经干细胞在趋化因子的作用下，随着血液循环，透过血脑屏障进入脑组织到达受损部位，发挥作用^[21-22]。该途径的优点在于创伤较小，能避免对脑组织的二次损伤。可多次、多部位注射以补充脑组织中的神经干细胞。缺点在于：干细胞在运输过程中，迁移时间长、损失较多、最终到达脑部的细胞较少。移植的神经干细胞在运输的过程中可能定居到其他的组织器官，形成肿瘤组织，给患者带来不必要的伤害。血管移植可分为静脉移植和动脉移植，动脉较静脉移植损失的细胞少，但操作相对较复杂，危险性大。

腹腔注射：该方法简单易行，损伤较小，但最终到达病变部位的细胞量非常有限，移植成功率低^[9]。细胞可能定居在正常的组织器官，增殖分化、形成肿瘤。

以上几种干细胞移植途径各有优缺点。作者认为很难评价各种方法的优劣，而应该在各种方法完善的基础上进一步研究，掌握每种方法的适应证，必要时可以两种或两种以上方法联合应用，以达到最好的治疗效果。

2.5.3 共移植 干细胞移植后的生存、增殖、分化及功能发挥等都需要相应的细胞及化学因子的支撑，甚至是多种细胞的相互作用。大部分研究者采取单独神经干细胞移植，即将干细胞悬浮在生理盐水或培养基中后注射，以探索神经干细胞对缺血缺氧性脑病的治疗作用。但有研究报道，将神经干细胞与细胞因子(如脑源性神经生长因子)，间充质干细胞、表皮细胞、施万细胞等联合移植能较单独移植取得更好地治疗效果^[23-25]。夏等^[23]发现与神经干细胞联合移植的施万细胞能促进神经干细胞的增殖、分化以及突触的形成。Nakagomi等^[25]也发现与神经干细胞共移植的表皮细胞能促进神经干细胞的生存、增殖、分化。但联合移植能否出现预测不到的不良反应，至今为止尚未见报道。因此神经干细胞是单纯移植还是联合移植尚需要深入研究。

2.5.4 神经干细胞的体内生存、迁移及分化 不同途径移植的神经干细胞在趋化因子的作用下，能沿着各自不同的路径迁移、定居到受损部位。静脉移植后，神经干细胞进入血液循环，通过血脑屏障，进入脑组织，凭借其趋化性，迁移到受损处。经侧脑室移植的神经干细胞，通过脑室管膜下区，进入脑实质并沿胼胝体向外迁移，到达受损的海马、大脑皮质和纹状体等部位^[16]。移植到损伤组织纹状体的神经干细胞则直接在移植部位发挥作用，向邻近正常组织迁移的距离很小。移植后一两天，可在损伤组织处发现移植的神经干细胞，1至2周内细胞数量达到高峰^[5^，^26-27]，4周后细胞的数量开始下降。但有部分细胞的生存时间很长，3个月后仍可检测到移植的细胞。也有研究报道：神经干细胞存活时间可长达9个月以上，可分化为神经元，星形胶质细胞，少突胶质细胞等神经细胞^[28]。神经干细胞在体内分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等神经组织细胞的能力和趋势与细胞移植的部位有关，可能是由于不同移植部位的微环境影响了细胞的分化能力^[29-30]。

2.5.5 神经干细胞发挥作用的机制 神经干细胞发挥作用的机制，是干细胞应用于临床研究的基础，掌握了机制，可以更好的调整移植策略，使移植的细胞更好的发挥其治疗作用。也可预测可能出现的不良反应，以便提前做好充分准备。移植的干细胞是通过何种机制促进神经功能恢复，至今为止尚不明确。研究者有如下推测。

整合到神经环路中：移植的神经干细胞能分化成神经元，星形胶质细胞并形成突触，与宿主神经细胞形成突触连接从而替代受损的神经细胞整合到神经环路中发挥作用^[31-32]。Gomia等^[32]提出ips细胞诱导分化来的神经祖细胞能够在体内增殖分化，并且通过神经环路的形成而发挥作用。但是这一机制是否占有重要地位值得怀疑。因为免疫组织化学显示一段时间后大脑中存在的移植细胞的数量非常有限。

分泌细胞因子：移植的神经干细胞能分泌一些神经营养因子，如：表皮生长因子，成纤维细胞生长因子，脑源性神经细胞营养因子等，调节内外源性神经干细胞的增殖、分化，调节神经系统的修复机制，促进神经功能的恢复。Douglas-Escobar等^[33]提出神经营养因子能促进多能性星形胶质干细胞的迁移、分化。Daadi等^[31]研究发现移植的神经干细胞通过分泌营养因子对神经细胞起到营养、支持、保护作用，从而促进神经功能的恢复^[31]。这些结果提示神经干细胞可通过细胞因子起到修复、保护神经组织的作用。

促进新生血管的形成：Jiang等^[34]用MRI检测的方法，发现神经祖细胞移植到脑中风的成年鼠体内后，能观察到脑血管生成的动态变化。干细胞移植后体内血管内皮生长因子、促血管生成素等因子的量有所升高，这些因子能促进新生血管的生成，因此推测神经干细胞能通过促进新生血管的生成，为受损的脑组织提供充足的血液及营养物质，促进神经功能的恢复。

抗炎反应：Vendrame等^[35]研究发现脐带血细胞能降低炎症反应，发挥神经保护的功能。Reint等^[36]也提出移植的间充质干细胞能诱导T细胞的免疫耐受，降低炎症反应^[36]，保护神经组织。干细胞能促进前列腺素E2、白细胞介素10等抗炎因子的释放，调整机体的抗炎因子与促炎因子重新达到平衡，减轻炎性反应对脑组织的损伤。神经干细胞可能也会通过抑制淋巴细胞的激活，减少炎性因子的释放，降低炎症反应的机制保护神经组织，促进神经功能的恢复。

2.5.6 移植效果的评价 移植后，如何评价取得的治疗效果，尚没有统一的标准。目前主要通过病理学分析及免疫组织化学评价干细胞对受损组织的修复治疗的效果，通过神经行为学分析，评价神经功能的恢复情况及远期的治疗效果^[37]。但这些评价指标，尤其是主观的行为学评价方法，可能会由于评估人员的不同，而引起较大的差异，致使结果的可靠性、结果之间的可比性较小。因此为了对治疗效果做一客观可靠的、可比性强的评估，需要有关部门或科研机构建立一套系统的、客观的、通用的评价体系。

2.5.7 安全性评价 神经干细胞移植是否会引起免疫排斥、肿瘤形成等不良反应，相关研究报道如下。首先，神经干细胞因其表面弱表达主要组织相容性复合体Ⅰ类分子，不表达主要组织相容性复合体 Ⅱ类分子和共刺激因子，故其免疫原性低，异体组织来源的神经干细胞一般不会引起可见的免疫排斥反应。而自体组织来源的神经干细胞引起免疫排斥反应的概率则几乎为零。其次，移植的神经干细胞在体内是否具有无限增殖的能力，即在体内是否会形肿瘤组织，部分研究显示，研究期内成瘤的可能性低^[38]。同时有文献报道，不同分化程度的干细胞成瘤的能力不同，分化程度越低，成瘤的趋势越大，胚胎干细胞移植后在动物体内有形成肿瘤组织的可能性，而神经干细胞尚没发现成瘤现象^[39]。

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Neural stem cell transplantation: its actuality and future used for treatment of hypoxic-ischemic encephalopathy

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